教皇西克斯图斯四世 （Sixtus IV）（1471 – 1484年在位）在位时，他委托文艺复兴早期的著名画家彼得罗·佩鲁吉诺（Pietro Perugino，拉斐尔的老师），多梅尼科·吉兰达（Domenico Ghirlandaio）（米开朗基罗的老师），卢卡·西诺雷利（Luca Signorelli）和桑德罗·波提切利（Sandro Botticelli）为教堂侧壁绘制了一系列壁画，描绘摩西和基督的生活。除此之外，教皇尤利乌斯二世（Julius II）（1503 – 1513年在位）委托米开朗基罗创作了开创性的穹顶画（1508 – 1512）。教堂唯一重要的未装饰区域只剩下壁，这意味着利奥十世 （ Leo X）只能在此做装饰的文章，他决定用一系列挂毯环绕覆盖下壁。