1470年，他自立门户，开设个人绘画工作室，很快就受到美第奇家族的赏识，向他订购了大量的画作。与强大的美第奇家族保持着良好的关系也使波提切利获得政治上的保护，并享有优越的绘画条件。从此波提切利经常受雇于美第奇和他们的朋友们，为他们做了多幅名画，声名大噪。此外波提切利1475创作的《三博士来朝》，为他在整个欧洲赢得了声誉，并也因此于1481年7月被教皇召唤到罗马，为西斯廷礼拜堂作壁画。这也是他唯一一次离开佛罗伦萨到外面作画。另一方面，波提切利又受到尼德兰肖像画的影响，成为意大利肖像画的先驱者。